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@HappyRuler
レプリコンワクチンの審査報告書について「空之まめ」が掘り起こされているのを発見したので、要約してみました。
ぜひ、翻訳（注）も確認してください。
レプリコン（自己増殖型）ワクチン
「倫理的な問題」から参加者全員に治験薬とプラセボを相互に寄付!?｜空之まめ
https://note.com/bunura/n/n049ab102d92f
レプリコン（自己増殖型）ワクチン 「倫理的な問題」から参加者全員に治験薬とプラセボを交流に寄付!?
PMDAのサイトで、レプリコンワクチン（明治製菓ファルマ）の審査報告書が公開されていました。報告書を見ると「特例承認に係る報告書」とは書いていないので、特例承認ではありません。しかしながら通常より緊急の間で承認されており、留意事項に「優先審査」と書かれています。
「コスタイベ筋注用」審査報告書
前回の記事では、ベトナムでの臨床試験やそれを受けてのベトナム保健省の反応などについて書きました。
SNSではまだ存在している人ですが、レプリコンワクチンの接種が開始されるのは2024年秋冬の予定です（下記参照）。
審査報告書は下記のページで公開されています。右端にあるので、見つけにくかったです。
コタイベ筋注用審査報告書
3ページ注目特記事項として、下記のように書かれています。
［特記事項］
「新型コロナウイルス感染症の発生に伴い発生した医薬品、医療機器、体外診断用医薬品及び再生医療等製品の承認審査に関する慎重について」（令和2年4月13日付け厚生）地方医薬・生活衛生局医薬品審査管理課、厚生労働省医薬・生活衛生局医療審査管理課事務連絡）に基づく優先審査
以下、令和2年4月13日付けの事務連絡を確認しました。
新型コロナウイルス感染症の発生に伴う
医薬品、医療機器、体外診断用医薬品及び再生医療等製品の
承認審査に関する取り扱いについて
新型コロナウイルス感染症又は関連する症状を対象とする医薬品等については、当該感染症が生命及び健康に重大な影響を考慮するがあり、承認された医薬品等がないことを踏まえ、「医薬品、医療」 「機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律」（昭和35年法律第145号）第14条第７項、第23条の２の５第９項及び第23条の25第７項なお、 「優先審査等の慎重について」（平成28年１月22日付け薬生審査発0122第12号、薬生機発） 0122 第２号）第１４号による優先審査の適用の可否の決定に係る訴訟は不要とするものである。
2023年1月27日開催の厚生科学審議会感染症部会で、江浪結核感染症課長が「新型コロナウイルス感染症は、感染症法に基づく私権制限に見合った『国民の生命及び健康に重大』 「な影響を考慮している」がある状態とは考えられないことから、新型インフルエンザ等感染症には該当しないものとし、・・・」と言っています（下記参照）。
すでに「当該感染症が生命及び健康に重大な影響を評価があり、承認された医薬品等がない」状況ではないとも言われているのに、なぜ優先審査の必要があったのでございます。
技術的なことはわかりませんが、以下、審査報告書から気になった部分を引用します。
起原又は発見の経緯及び外国における使用状況に関する資料等
今般、海外第Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ試験（ARCT-154-01試験、ベトナムで実施中）及び国内第Ⅲ相試験（ARCT-154- J01試験）等において、本剤の初回免疫及び追加免疫による有効性、安全性及び免疫原性が確認されたことから、それぞれ製造販売承認申請 1）された。海外では承認されていません。
これまで2023年10月現在、ベトナムでは承認されていないということです。 2021年8月2日日付の記事には、「臨床試験が中間評価で成功したと評価されれば、年末までにベトナム保健省により」 「使用緊急許可（EUA）が出る予定」と書かれていたのに（下記参照）、まだ承認されていないのです。なぜ承認されていないのか、考える必要があると思います。
2.R.1 新添加剤について
製剤には、添加剤としての使用前例がないATX-126、筋肉内投与での使用前例がないソルビン酸カリウムが使用されている。また、コレステロール、DSPC及びPEG2000 -DMGは「特定の製剤や特定の条件下においてのみ使用が認められた添加物の取扱いについて」（平成21年6月23日付け事務連絡）で特定の製剤でのみ使用が認められているが、本剤の投与経路、一日最大使用量等は、承認済みの感染症予防ワクチンの使用前例の範囲内である。機構は以下の検討から、ATX-126、コレステロール、DSPC及びPEG2000-DMGは、感染症予防ワクチンに関して使用されることは許容するが、一般的な添加剤の使用前例としては取り扱わないことが適切であると判断した。
一般的な添加剤の使用前例としては取り扱われないことが適切であると判断したのに、感染症予防ワクチンでは使用されることが認められています。
黒塗り具合は、ファイザー社やモデルナ社よりは少ない印象ですが、いろいろ気になります。
3.2 安全性薬理試験
本剤を用いた独立した安全性薬理試験は実施されていない。申請者は、ウサギを用いた反復投与毒性試験における評価から、本剤の投与による心血管系、呼吸器系、中枢神経系への影響は認められなかった旨を説明している（CTD4.2.3.2）。
3.R機構における審査の概略
機構は、示唆された有効力を裏付ける試験の結果から、本剤の感染防御効果は期待できるものと考える。また、示唆された安全性薬理試験の結果から、本剤の安全性について特に不快なことはないものと考える。
独立した安全性薬理試験は実施されていないのに、「本剤の安全性について特に違和感はないものと考えている」と言っています。
非臨床薬物動態試験に関する資料及び機構における審査の概略本剤を用いた非臨床薬物動態
試験は実施されている。（ARCT-021）を用いたマウス及びウサギの生体内分布試験成績等が提出された。
ARCT-021は、変化を含んでいないものです。
4.2.2 ウサギ繰り返し筋肉投与における生体内分布（CTD4.2.3.2-02）
＜ATX-126＞
ATX-126 は、血漿、筋肉、腸間膜リンパ節、肝臓、脾臓及び卵巣で検出され、その他40μg投与群の結果を表7に示す。57日目に肝臓、脾臓、筋肉及び卵巣で検出されたが、いずれの組織においても毒性学的に意義のある病理組織学的には見られなかった。
4.3 代謝（CTD4.2.2.4-01～4.2.2.4-03、参考）
mRNA-2002 及び S タンパク質の代謝を評価する試験は実施されていないが、mRNA-2002 は小さなオリゴマー及びモノヌクレオチドに、S
また、LNPの構成成分であるDSPC、コレステロール及びPEG2000-DMGは、承認薬で使用実績があるため、これらの添加物の代謝を評価する試験は実施されていない。
4.4 排煙
に関する試験は実施されていない。
4.R.1 本剤の非臨床薬物動態について 通常
、投与された mRNA は、生体内の核酸と同様に代謝されるが、LNP に封入することで mRNA が代謝される細胞内そのため、LNPに封入したmRNAの体内動態は、封入されるmRNAではなく、主にLNPの組成や粒子相当に依存する（Mol Ther Nucleic Acids 2019; 15:1-11、Nanomedicine (ロンドン) 2016;
本剤及びARCT-021の成分は似ており、LNPの組成及びLNP：mRNA比は同じであるため、ARCT-021の成分の組織分布及び消失の結果（4.1及び4.2）は、本剤に外挿可能であると考えます。
なお、脂質のATX-126については、半減期が長く、長期にわたって残存する可能性が高いもの、ウサギ反復投与毒性試験において有害な病理組織理論的には認められていない（5.2参照）。
5.3 遺伝毒性試験
本剤に含まれる mRNA は天然型の核酸から構成、新添加剤（ATX-126、コレステロール、PEG2000-DMG 及び DSPC）にも遺伝毒性の意思がないから（2.R. 1.2 参照）、本剤を用いた遺伝毒性試験は実施されていない。ん原性試験は実施されていない。
レプリコンは世界初の技術なのに、いろいろ実施して試験はありません。ではありません。
以下の説明を読んで、前回の記事で気になっていました、プラセボ群についてわかりました。 ※プラセボは生理食塩液と書かれています
。
7.2.1.1 ARCT-154-01 試験パート 1、2、3a
18 歳以上の健康成人を対象27）
（目標例数：パート 1 100 例、パート 2 300 例、パート 3a 600 例、
各パートで本剤群又はプラセボ群の割合は3：1）に、本剤の安全性及び免疫原性の検討を目的とした無作為化観察者盲検28）プラセボ対照並行群間比較試験がベトナムの16施設で
用法・用量及び割り付けは、パート1では、本剤5μg又はプラセボ（生理食塩液）に3：1で無作為割り付けとし、28日間隔で2回筋肉内付与されました。2回目接種から2カ月後（92日目）に、プラセボ
群には本剤を、本剤群にはプラセボを 28日間隔で2回筋肉内接種されました。パート2及び3aでは、本剤5 μg又はプラセボに3：1で無作為割り付け29）し、28日間隔で2回筋肉内接種された。2回目接種から2カ月後（92日目）に、初回割り付け時に本剤を付与された件は、本剤 5μg 又はプラセボに 3：1 で無作為に割り付けられて 1 回筋肉内接種、さらに 28 日後にプラセボを筋肉内接種し、初回割り付け時にプラセボを付与された当該は本剤
5μgを28日間隔で2回接種されました。
7.2.1.2 ARCT-154-01 試験パート 3b
18 歳以上の健康成人を対象（目標例数：16000 例32）
（本剤群 8000 例、プラセボ群 8000 例））に、本剤の有効性及び安全性の検討を目的とした無作為化観察者ブラインド検プラセボ対照並行群間比較試験がベトナムの 16 施設で実施された。用法・用量は、本剤 5 μg 又はプラセボ（生理食塩液）に 1
： 1で無作為割り付けし、28日間隔で2回筋肉内接種されました。また、2回目接種から2カ月後（92日目）に、本剤群にはプラセボを、プラセボ群には本剤を、 28日間隔で2回筋肉内接種されました。
プラセボ群も２回目接種の２ヶ月後は、「本剤」が接種されているのです。理由は下記に書かれていました。
7.R.2 有効性について7.R.2.1
主要評価項目について
2021年夏には新型コロナウイルス感染症ワクチンのベトナムでの使用が行われ、2021年9月に認可された集団接種キャンペーンを開始し、2022年3月新型コロナウイルスワクチンが集団予防接種キャンペーンによって入手可能になった状況で、高齢者や新型コロナウイルス感染症の重症化リスクが高い合併症をあるあるを含むプラセボ対照臨床試験の長期追跡調査を実施することは倫理的に問題がある。またはプラセボ）を対話に付与することを決定しました。
多くの国民が接種できる状況になったのに、コロナ感染のリスクが高い高齢者などにワクチンを接種しないことは「倫理的に問題がある」と判断したようです。
ベトナムでの臨床試験はボランティアみたいなので、それも関係しているかもしれません。
臨床試験は3段階で実施され、第1段階には100人、第2段階には300人、第3段階には2万600人のボランティアを含む2万1000人のボランティアが参加する。
当初の予定より数も少ないので、条件等は変わったかもしれませんが、レプリコンワクチンについてどこまで説明されたのか気になります。
Day1～Day92 における死亡例は、本剤群 5/8059 例（0.1%、低血糖、膵炎、肺の悪性新生物、咽頭癌転移、COVID-19 各 1 例）、プラセボ群 16/8041 例（0.2 %、COVID-19 9例、リンパ節腫脹、肝硬変、肝癌、大動脈解離、肺炎、アシネトバクター性肺炎、
血症性ショック 各1例）であり、いずれも治療試験薬との偶然関係は否定された。
Day210における死亡例は、本剤－プラセボ群 9/7458 例（0.1%、事故死、他の特定できない死亡各2例、急性心筋梗塞、敗血症性ショック、外傷、口唇がん/口腔がん、悪性）肺新生物 各 1 例）、プラセボ－本剤群 4/7349 例（0.1%、COVID-19 2 例、頭蓋脳損傷、脳血管発作各 1 例）であり、いずれも治験薬との起こる関係は否定された。
「本剤－プラセボ群」（92日までワクチン群）と「プラボセボ群」（92日までプラセボ群） と、ややこしい書き込みをしていますが、このように書いていても、Day92～Day210はもう「プラセボ群」とはいえないと思います。
「他の特定死亡できない」というのは何なのか気になりますが、急性心筋梗塞はファイザー製などの接種後に多数起きてます。
販売開始後に接種して健康被害が起きたら「発生関係の評価不能」となるのに、とても簡単に「否定」できるものなのでよろしくお願いします。
Day1～92のプラセボ群でCOVID-19による死亡が9例もありますが気になっていたのですが、それについても詳細は書かれていません。
これで納得してしまうなら、審査の意味などないのではないでしょうか。
7.R.3.2 注目すべき有害事象について （略
）機構は、以下のように考えます
。追加免疫の臨床試験における対照薬コミナティとの比較では、有害事象の種類及び発現率に大きな問題は認められていない。任意の措置は認められなかったこと等から、18歳以上の者における本剤の安全性については忍容可能と判断した。
ファイザー社のワクチン（コミナティ）に関する安全性の検証もきちんとされていないのに、それと同様と思っても説得力がありません。
7.R.3.3 特別な背景を有する集団における安全性について
（略）
機構は、以下のように考えます。
ARCT-154-01 試験及び ARCT-154-J01 試験において、基礎疾患を有する集団で全体集団と比較して特に注意を優先安全性上の認識は認められないことを確認しており、当面において基礎疾患を有する者に対して特段の注意喚起が必要な状況にはありません。を所有者に対する本剤の付与経験は限られており、随時より注意を考えて、類薬と同様に注意喚起することが正しくと判断した。
基礎疾患については、臨床試験参加者募集の認定基準も確認しておく必要があると思います。
以下、機械翻訳による一部引用です。詳細は上記のサイトでご確認ください。
ベトナムでの臨床試験参加者の評価基準（一部）
妊娠中または授乳中。
免疫抑制または免疫不全状態、無脾症、再発する重度の感染症、またはHIV陽性であることが考えられている。
臨床的に重要な急性または慢性の基礎疾患または身体検査所見で、治療試験責任医師の意見では、参加が参加者の自慢の利益にならない（例：健康を損なう）、または予防、制限する可能性がある、またはプロトコルで指定された評価を混乱させる可能性がある。
スクリーニング自己前の6か月以内に、細胞傷害剤または全身性コルチコステロイドを含む免疫抑制療法（例、癌または免疫疾患）による治療を受けている、または研究全体を通して予定されている治療を受けているいる。
最初の研究ワクチン投与前の3か月以内に全身免疫グロブリンまたは血液製剤を投与されたか、または研究中にそのような製品を投与する予定がある。
恩賞されているということは、この人たちが贈与したデータはないということです。
前述しましたが、このワクチンが承認されているのは今のところ「日本だけ」です。それが何を意味するのか、考える必要があると思います。
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